Diabetes Mellitus-Its komplikasi, faktor yang mempengaruhi komplikasi danpencegahan-An Overview
Diabetes telah menjadi pembunuh massal di dunia untuk waktu yang cukup lama sekarang. Ada beberapaperkiraan sebelumnya jumlah orang dengan diabetes. Organisasi Kesehatan Dunia(WHO) menerbitkan perkiraan untuk tahun 2000 dan 2030, dengan menggunakan data dari 40 negara, tetapidiekstrapolasi ke 191 negara anggota WHO [1]. WHO memperkirakan bahwa lebih dari 180 jutaorang di seluruh dunia menderita diabetes, angka ini kemungkinan akan lebih dari dua kali lipat pada tahun 2030 [2]. J.E. Shawet al, perkiraan menunjukkan bahwa pada tahun 2010 terdapat 285 juta orang di seluruh dunia menderita diabetes, denganperbedaan yang cukup besar antara populasi dan wilayah. Penelitian estimasi untuk tahun 2010 dari 285juta orang dewasa dengan diabetes adalah 67% lebih tinggi dari perkiraan yang diterbitkan tahun 2004 untuk tahun 2000 [3],dan JE Shaw et al, 2030 perkiraan 439 juta adalah 20% lebih tinggi dari perkiraan studi yang sama yanguntuk tahun 2030. Pada tahun 2005, diperkirakan 1,1 juta orang meninggal dunia akibat diabetes. Hampir 80% dari diabeteskematian terjadi di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah. WHO memproyeksikan bahwa kematian diabetes akan meningkatlebih dari 50% dalam 10 tahun tanpa tindakan mendesak. Peningkatan global diabetes akanterjadi karena penuaan populasi dan pertumbuhan dan karena kecenderungan peningkatan terhadap obesitas,diet sehat dan gaya hidup menetap [4]. Di negara maju kebanyakan orang dengan diabetesdi atas usia pensiun, sedangkan di negara-negara berkembang yang paling sering terkena adalahberusia antara 35 dan 64.Komplikasi kronis diabetes merupakan sekelompok penyakit yang bertanggung jawab untuk substansialmorbiditas dan mortalitas, dan pencegahan komplikasi seperti merupakan isu kunci dalam manajemendari epidemi diabetes [5-7]. Modalitas terapi untuk diabetes telah berkembang banyak.Namun, kebanyakan orang dengan gangguan ini terus mengembangkan komplikasi yang menyebabkan kerusakanberbagai jaringan tubuh. Komplikasi ini termasuk retinopati diabetes, nefropati,neuropati, kardiomiopati, dan macroangiopathic komplikasi seperti aterosklerosis [8,9].Komplikasi makrovaskuler diabetes tidak spesifik tetapi lebih jelas pada diabetes.Komplikasi diabetes timbul terutama karena perubahan metabolik hiperglikemia yang diinduksimenyebabkan perubahan sifat struktural dan fungsional makromolekul [10,11].Frekuensi komplikasiDi antara orang-orang dengan diabetes, sekitar 15% memiliki tipe 1 (sebelumnya dikenal sebagai insulin-dependentdiabetes), sedangkan sekitar 85% memiliki diabetes tipe 2 (sebelumnya dikenal sebagai non insulin-dependentdiabetes). Pada tipe 1, ada sel-sel β yang terdeteksi dalam darah, namun ada juga yang idiopatik (tipe 1B)-adaantibodi sel β ditemukan. Dalam semua tipe 1 kasus tingkat sirkulasi insulin rendah atau sangat rendah, danpasien lebih rentan terhadap ketosis. Jenis ini kurang umum dan memiliki tingkat rendah genetikpredisposisi. Pada diabetes tipe 2, penurunan moderat dalam massa sel β telah dilaporkan,meskipun dalam beberapa kasus pengurangan massa sel β tidak diamati [12,13].Sebaliknya, diabetes tipe 2 biasanya bagian dari "sindrom metabolik" yang berhubungan denganFaktor risiko lain dari awal dalam proses penyakit, termasuk obesitas perut, hipertensi,dislipidemia, keadaan protrombotik dan resistensi insulin [14]. Penyakit makrovaskuler adalah utamamenyebabkan diabetes morbiditas dan mortalitas pada tipe 2, komplikasi mikrovaskuler seringhadir ketika diabetes didiagnosis, bahkan pada orang tanpa gejala [15-18].Komplikasi klinis diabetes mellitusRetinopatiDiabetes Mellitus (DM) merupakan penyebab utama kebutaan di kedua berkembang dannegara-negara maju. Setelah 15 tahun diabetes, sekitar 2% orang menjadi buta dansekitar 10% mengembangkan gangguan penglihatan berat [2]. Pasien dengan diabetes retinopathy (DR) adalah 25kali lebih mungkin untuk menjadi buta dibandingkan non-penderita diabetes [19]. Baik penangkapan kontrol glikemik yangpengembangan dan perkembangan DR dan mengurangi kehilangan penglihatan [20]. Kemajuan teknologiA. K. Chakraborty et al J. Chem. Pharm. Res., 2010, 2 (6) :7-25______________________________________________________________________________9telah meningkatkan akurasi diagnostik metode skrining dan akses dari pasien diabetesuntuk perawatan spesialis. Dalam tiga dekade terakhir, strategi pengobatan telah direvisi untuktermasuk, intervensi bedah awal dan farmakoterapi, selain photocoagulation laser [21 -23].Diabetic retinopathy diklasifikasikan dalam berbagai tahap progresif, yaitu nonproliferative(Latar belakang) retinopati, Preproliferative (latar belakang yang parah atau lanjutan) retinopati, danRetinopati proliferatif. Retina terdiri dari beberapa jenis jaringan, termasuk jaringan sarafdengan sel dukungan masing-masing dan jaringan pembuluh darah [24].Diabetic retinopathy terutama mempengaruhi komponen vaskular retina. Patologiperubahan background retinopathy diabetes termasuk basement kapiler penebalan membran,kerugian pericyte, microaneurysms, acellular kapiler, peningkatan permeabilitas kapiler dengandeposito eksudat, dan microinfarcts retina [25]. Dalam retinopati proliferatif maju,neovaskularisasi berkembang dengan konsekuensi yang merusak.Final jalur metabolisme yang menyebabkan DR tidak diketahui. Ada beberapa teori. Elektrolitketidakseimbangan yang disebabkan oleh tingkat reduktase aldosa tinggi menyebabkan kematian sel, terutama retinapericytes, yang menyebabkan pembentukan microaneurysm [26]. Selain itu, penebalankapiler membran basal dan peningkatan deposisi komponen matriks ekstraselulerberkontribusi pada pengembangan hemodinamik retina normal [27]. Pada tipe difus diabetesedema makula (DME), kerusakan pada hasil penghalang darah-retina batin dalam akumulasicairan ekstraselular. Peningkatan leukostasis retina telah dilaporkan dan menyebabkan kapileroklusi dan putus sekolah, non-perfusi, kerusakan sel endotel pembuluh darah dan kebocoran karena yangkurang deformable alam. Saat ini, telah ada minat yang besar dalam faktor vasoproliferative,yang menginduksi neovaskularisasi. Telah terbukti bahwa iskemia retina merangsang patologisneovaskularisasi dimediasi oleh faktor-faktor angiogenik, seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular(VEGF), yang menghasilkan proliferatif diabetic retinopathy (PDR) [28,29]. VEGFs dilepaskanoleh epitel pigmen retina, pericytes dan sel endotel retina [30].NefropatiDiabetes adalah salah penyebab utama gagal ginjal. 10-20% dari penderita diabetes meninggal karenagagal ginjal [2]. Nefropati diabetik mempengaruhi sekitar 30% dari pasien diabetes tipe 1.Diabetes tetap menjadi penyebab paling penting dari gagal ginjal di negara maju [31-33].Type II diabetes dan nefropati diabetes adalah penyakit progresif jelas kronis yangterkait dengan kombinasi genetik, gaya hidup dan faktor lingkungan [34]. Sementara banyakfaktor risiko telah diidentifikasi, seperti obesitas, diet dan faktor gaya hidup lainnya, sangatkemungkinan bahwa ada faktor-faktor lingkungan yang belum teridentifikasi yang mempengaruhi apakah atau tidakindividu akan menjadi penderita diabetes, atau apakah diabetes ringan atau baru mulai berkembang menjadi lebihnegara penyakit lanjut [35-37].Glomerulus hyperfiltration menuju mikroalbuminuria adalah penanda klinis awal inipenyakit. Dengan perkembangan kerusakan ginjal, pasien mengembangkan mikroalbuminuria dan mengurangilaju filtrasi glomerulus [38,39]. Fitur patologis nefropati diabetik termasuk mesangialekspansi matriks, penebalan membran basal glomerulus kapiler, dan tubulointerstitialfibrosis [40]. Pada tahap awal, bagaimanapun, ada pembesaran ginjal akibat hipertrofi selularA. K. Chakraborty et al J. Chem. Pharm. Res., 2010, 2 (6) :7-25______________________________________________________________________________10mempengaruhi baik glomeruli dan tubulus. Akhirnya, tingkat filtrasi glomerulus teruspenurunan dan pasien mengembangkan arteriolosclerosis dan glomerulosclerosis dengan obliterasifiltrasi daerah karena peningkatan produksi dan penurunan degradasi matriks ekstraseluler(ECM) protein. Pada stadium akhir, pasien mengembangkan karakteristik akumulasi nodularprotein matriks ekstraseluler, yaitu, Kimmelstiel-Wilson nodul [41]. Secara klinis, terang-terangannefropati bermanifestasi sebagai proteinuria dalam kisaran nephritic, hipertensi, dan fitur lainnyagagal ginjal [42]. Telah menunjukkan bahwa, mirip dengan komplikasi kronis lainnya, tinggikadar glukosa darah adalah faktor memulai mengarah ke pengembangan kerusakan ginjal padadiabetes [43,44]. Selanjutnya, telah menunjukkan bahwa kontrol glukosa yang baik bahkan mungkinmembalikkan perubahan struktural di ginjal.Identifikasi pasien berisiko tinggi dengan skrining untuk mikroalbuminuria sekarang terjadi di banyakklinik rumah sakit dan pengobatan anti-hipertensi berpotensi dini dan efektif pada pasien inidapat menunda atau mencegah nefropati klinis. Blokade sistem reninangiotensin olehangiotensin I converting enzyme inhibitor dapat menurunkan mikroalbuminuria pada normotensivepasien diabetes secara independen dari penurunan tekanan darah [45].Sakit sarafMenurut WHO, diabetes neuropati adalah kerusakan saraf akibat diabetes danmempengaruhi hingga 50% dari penderita diabetes nyeri neuropatik dapat digambarkan sebagai sensasiparesthesia, mati rasa, dan pembakaran yang disebabkan oleh berkelanjutan, pengolahan abnormal SSPmasukan saraf. Baik somatik dan sistem saraf otonom dapat terkena diabetes,menyebabkan berbagai gejala [46,47]. Pada akhir parah dari spektrum, penyakit saraf diabetesmerupakan penyebab utama amputasi ekstremitas bawah [48].Telah dilaporkan bahwa, Peradangan lebih jelas terlibat dalam inflamasi spesifikneuropati seperti penyakit vaskulitis granulomatosa dan daripada di neuropati diabetes [49],meskipun belum diteliti di neuropati terkait usia. P dan E-selectin, diaktifkan selamaproses inflamasi, memprediksi penurunan fungsi saraf perifer pada pasien diabetes.Gangguan aliran darah dan microvasculopathy endoneurial, terutama penebalan pembuluh darahdinding atau oklusi, memainkan peran penting dalam patogenesis neuropati diabetes. Metabolikgangguan pada adanya kecenderungan genetik yang mendasari, menyebabkan mengurangi sarafperfusi [50].Mekanisme yang terkait dengan stres oksidatif juga penting dalam disfungsi vaskular, dan cenderungmeningkatkan vasokonstriksi [51]. Sensorik dan daerah otonom defisit fungsi saraf tampaknyamendominasi pada pasien dengan iskemia tungkai kritis. Meningkatkan aliran darah ke jaringan mungkinmeningkatkan kecepatan konduksi saraf di neuropati diabetik [52]. Stres oksidatif dan nitrosativedan peradangan yang terlibat dalam beberapa gangguan neurodegenerative termasuk Alzheimerpenyakit dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Hal ini lebih besar pada pasien diabetes sebelumpengembangan neuropati perifer dan terutama pada mereka dengan neuropati perifer [53].Penelitian retrospektif dan prospektif telah menyarankan hubungan antara hiperglikemia danpengembangan dan keparahan neuropati diabetes, dan signifikan efek insulin intensifpengobatan terhadap pencegahan neuropati [54].A. K. Chakraborty et al J. Chem. Pharm. Res., 2010, 2 (6) :7-25______________________________________________________________________________11Sampai saat ini, agen farmakologis yang digunakan dalam pengobatan neuropati diabetik digunakan secara empirisuntuk mengatasi gejala antidepresan trisiklik dosis rendah, antikonvulsan (gabapentin,pregabalin, carbamazepine, dan berpotensi fenitoin), serotonin reuptake norepinefrin-inhibitor (duloxetine, venlefaxine), analgesik topikal (capsaicin topikal), dan berbagai nyeri lisanobat adalah agen yang saat ini tersedia [55,56].CardiomyopathyDiabetes meningkatkan risiko penyakit jantung dan stroke dan hampir 50% dari penderita diabetesmeninggal akibat penyakit kardiovaskular. Penyakit serebrovaskular (CeVD) merupakan penyebab utamamorbiditas dan mortalitas di seluruh dunia. Semakin gemuk seorang individu, semakin besar kemungkinan dia ataudia akan menjadi resisten insulin dan akan menghadapi peningkatan risiko untuk mengembangkan semua yang terkaitkelainan seperti hipertensi, diabetes mellitus tipe 2 (DM), dan penyakit kardiovaskuler,termasuk stroke [57,58]. DM, hipertensi, merokok, dislipidemia, fibrilasi atrium (AF), danaktivitas fisik merupakan faktor risiko penting untuk stroke, dan manajemen mereka dengan gaya hidupmodifikasi dan pengobatan farmakologis dapat mengurangi morbiditas dan stroke-terkaitkematian pada populasi umum [59,60].Kardiomiopati diabetes dapat bertindak sebagai faktor independen yang mempengaruhi struktur jantung danfungsi dan juga dapat memodulasi prognosis komplikasi lain seperti penyakit jantung iskemik[61]. Hal itu menunjukkan bahwa pasien diabetes memiliki diameter rata-rata lebih besar dari ventrikelsel miokard dan persentase lebih tinggi fibrosis interstitial dibandingkan kontrolsubyek [62]. perubahan morfologis pada kardiomiopati diabetes meliputi hipertrofi miositdan / atau nekrosis, interstisial dan perivaskular fibrosis, dan membran basal kapilerpenebalan [63]. Kelainan fungsional melibatkan baik sistolik dan diastolik sifat darimiokardium, seperti relaksasi gangguan, dikurangi sesuai dengan peningkatan akhir diastoliktekanan, hipertrofi jantung, dan ruang dilatasi [64].Risiko relatif keseluruhan stroke adalah 1,5 sampai 3 kali lebih besar pada pasien dengan DM [65-67], sedangkanrisiko relatif untuk stroke adalah 10 kali lebih tinggi pada pasien diabetes lebih muda dari 55 [68]. KumatStroke juga dua kali lebih sering pada pasien diabetes [69]. Lebih penting lagi, baik jangka pendek danmortalitas jangka panjang setelah stroke secara signifikan lebih besar pada pasien diabetes [70]. Secara keseluruhan,hasil CeVD pada pasien dengan DM lebih buruk dari pada pasien nondiabetes. Kepala sekolahmekanisme yang DM dapat menyebabkan kerusakan mikrovaskuler dan akhirnya CeVD adalahsebagai berikut:Peningkatan produksi oksigen radikal bebas dan stres oksidatif [71].Peningkatan produksi produk glikosilasi [72].Peningkatan aktivitas reduktase aldosa dalam jalur poliol, yang mengarah ke intraselulerakumulasi sorbitol dan fruktosa [71].Aktivasi protein kinase C (PKC) isoform spesifik [73,74].Pembentukan spesies oksigen reaktif karena hiperglikemia dan resistensi insulin menyebabkan selkerusakan [75]. Oksigen radikal bebas menurunkan bioavailabilitas yang diturunkan endotelium nitratoksida mengakibatkan vasokonstriksi, aktivasi trombosit, dan proliferasi sel otot polos.Aktivasi isoform tertentu, β terutama PKC dan PKC δ, menyebabkan proliferasi sel,A. K. Chakraborty et al J. Chem. Pharm. Res., 2010, 2 (6) :7-25______________________________________________________________________________12glukosa dan metabolisme lipid, ekspresi aterosklerosis-gen yang mempromosikan,penurunan vasodilatasi, dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah.Usulan pedoman untuk pengelolaan awal hiperglikemia selama stroke iskemik [76] adalahsebagai berikut:Memulai terapi insulin ketika glukosa plasma> 140-180 mg / dl.Target Terapi: glukosa plasma 80-140 mg / dl.Rekomendasi pada stroke akut adalah sebagai berikut:Pasien kritis: glukosa plasma mendekati 110 mg / dl dan selalu <180 mg / dl.Non-pasien kritis: glukosa plasma 90-130 mg / dl dan postprandial glukosa plasma <180mg / dl.MicroangiopathyManifestasi klinis dari aterosklerosis terjadi terutama di 3 tempat tidur vaskular: arteri koroner,ekstremitas bawah, dan arteri karotid ekstrakranial. Diabetes meningkatkan insiden danmempercepat perjalanan klinis masing-masing. Abnormal negara metabolisme yang menyertai diabetesmenyebabkan disfungsi arteri [77].Kelainan yang relevan mencakup hiperglikemia kronis, dislipidemia, dan resistensi insulin.Faktor-faktor ini membuat arteri rentan terhadap aterosklerosis. Diabetes mengubah fungsi beberapatipe sel, termasuk endotelium, sel otot polos, dan trombosit, menunjukkan tingkatberantakan vaskular pada penyakit ini [78].Faktor yang mempengaruhi komplikasi diabetesKomplikasi diabetes timbul terutama karena perubahan metabolik hiperglikemia yang diinduksimenyebabkan perubahan sifat struktural dan fungsional dari makro-molekul [79]. Barukemajuan telah mengidentifikasi faktor-faktor sekunder yang memainkan peran kunci dalam pengembangan danperkembangan komplikasi ini. Beberapa faktor yang berpartisipasi dalam patogenesiskomplikasi diabetes termasuk jalur poliol, protein kinase C (PKC) aktivasi, nonenzimatikglikasi, stres oksidatif, dan perubahan dalam faktor pertumbuhan dan ekspresi faktor vasoaktif.Beberapa faktor ini selanjutnya dapat menyebabkan endotelin (ET) aktivasi lebih lanjut dalam diabetessubyek [80].Poliol jalurPoliol jalur mengurangi aldehida beracun yang dihasilkan oleh spesies oksigen reaktif (ROS) kealkohol tidak aktif [81]. Aldosa reduktase (AR), melalui konsumsi NADPH, bertanggung jawabuntuk langkah awal dan tingkat-membatasi dalam proses. Glukosa dapat direduksi menjadi sorbitol, danakhirnya fruktosa, melalui jalur ini, tapi AR memiliki afinitas rendah untuk glukosa yang normalkonsentrasi. Glukosa intraseluler tinggi dapat meningkatkan aktivitas AR, sehingga secara signifikanpenurunan NADPH. NADPH juga dibutuhkan untuk aktivitas reduktase glutathione, yang mengurangiglutathione (GSH)-mekanisme utama untuk mengurangi stres oksidatif intraseluler [82].Aktivitas reduktase GSH Penurunan NADPH dan mengakibatkan penurunan pada akhirnya meningkatkanstres oksidatif dan mengaktifkan jalur yang meningkatkan kerusakan sel [83].A. K. Chakraborty et al J. Chem. Pharm. Res., 2010, 2 (6) :7-25______________________________________________________________________________13Penghambatan reduktase aldosa (ISPA) adalah seolah-olah target yang ideal untuk mengurangi efek merusakterkait dengan aktivasi jalur poliol. Namun, uji klinis dengan ARIS telah menunjukkan kurangnyaefikasi atau merugikan efek [84,85].Oksida nitrat dan stres oksidatifDiabetes mellitus ditemukan menjadi erat dihubungkan dengan peningkatan stres oksidatif baik dalammanusia dan hewan diabetes hiperglikemia [86,87]. Istilah stres oksidatif sering mengacu padakondisi redoks biologis di mana modifikasi oksidatif berlebihan konstituen seluler terjadikarena meningkatnya daya oksidasi [88]. Produksi ROS (radikal bebas) dapat dihasilkan dariautooxidation glukosa, glikasi protein, meningkatkan fluks melalui jalur poliol, danprostanoid produksi. NO merupakan vasodilator kuat yang terbentuk dari L-arginine oleh NO synthase(NOS) [89]. NO dilepaskan dari sel endotel bertindak pada sel otot polos untuk meningkatkanintraseluler cGMP dan cAMP. Hasil ini peningkatan cGMP dan cAMP menurunkalsium, mungkin melalui penghabisan, dan defosforilasi myosin rantai ringan. Endoteldisfungsi ditandai oleh ketidakseimbangan antara kontraktor dan faktor santai.Gangguan dalam keseimbangan redoks selular diasumsikan mengganggu perawatan yang tepathomeostasis seluler. Stres oksidatif merupakan konsekuensi tak terhindarkan dari metabolisme aerobikkarena radikal bebas dan spesies reaktif lainnya adalah produk dari metabolisme normal, memanfaatkanpotensial redoks untuk memproses reaksi seluler. Di antara sejumlah mekanisme diusulkan sebagailink patogen antara hiperglikemia dan komplikasi diabetes, stres oksidatif adalahhipotesis sama dipertahankan sebagai Maillard maju hipotesis glikasi atau AR-dimediasihipotesis osmotik [90,91].Normalisasi glukosa produksi superoksida dirangsang telah ditemukan untuk memblokir setidaknya tigajalur mandiri hiperglikemia yang disebabkan kerusakan pembuluh darah [92].Aktivasi PKCProtein kinase C keluarga enzim diaktifkan oleh diasilgliserol dihasilkan dari reseptordimediasi hidrolisis fosfolipid inositol. PKC berpartisipasi dalam berbagai fungsi,termasuk transduksi sinyal, regulasi saluran ion dan pelepasan neurotransmitter, kontrolpertumbuhan sel dan diferensiasi, dan perubahan morfologi sel dan ekspresi gen.Aktivasi PKC mengasumsikan peran sentral dalam hiperglikemia disebabkan gangguan pembuluh darah. TinggiKonsentrasi glukosa dapat menginduksi produksi diasilgliserol dan aktivasi PKC [93,94]. Aktivasi PKC telah terlibat dalam hiperglikemia permeabilitas pembuluh darah diinduksi danperubahan aliran, perluasan matriks ekstraseluler, dan dalam produksi berbagai faktor pertumbuhandan sitokin [95]. Perubahan dipandang sebagai penebalan membran basement, meningkatpermeabilitas pembuluh darah retina, dan perubahan dalam aliran darah retina.Penelitian di agen terapi baru untuk penyakit ginjal diabetes (DKD) difokuskan awal PKCkarena hiperglikemia, ciri diabetes, meningkatkan diasilgliserol, majuproduk akhir glikasi, dan stres oksidatif. Ketika produksi dari metabolisme menyimpangproduk yang berlebihan, PKC yang lebih aktif, terutama di organ yang rentan terhadapmengembangkan diabetes mikro dan komplikasi makrovaskuler [96].A. K. Chakraborty et al J. Chem. Pharm. Res., 2010, 2 (6) :7-25______________________________________________________________________________14Produk akhir glikasi lanjutAGEPs adalah kelompok heterogen protein dimodifikasi, lipid, dan asam nukleat terlibat dalamproses penuaan dan diabetes [97, 98]. Beberapa AGEPs yang eksogen, yang berasal dari makananatau bahkan tembakau [99], meskipun signifikansinya dalam diabetes patologi masih belum jelas. Selamalusin AGEPs telah terdeteksi dalam jaringan dan dapat dibagi menjadi tiga kategori: [100]Fluorescent silang AGEPs seperti pentosidine dan crossline.Non-neon silang AGEPs seperti imidazolium dilysine cross-link, alkil formilglycosyl pirol (AFGP) cross-link dan arginin-lisin imidazol (ALI) cross-link.Non-silang AGEPs seperti pyrraline dan N-carboxymethyllysine (CML).Dalam hiperglikemia intraseluler, produk ini terbentuk terutama melalui nonenzimatikReaksi (reaksi Maillard) antara kelompok amino dan glukosa atau glukosa sangat reaktifderivatif yang dikenal sebagai dicarbonyls [101]. Hiperglikemia juga dapat mendorong pembentukan AGEP melaluipoliol jalur yang diturunkan intermediet dan stres oksidatif. AGEPs mengubah intraseluler danprotein ekstraseluler dan fungsi mereka [102]. Studi pada populasi diabetes menunjukkan AGEPs danglikasi nonenzimatik berkorelasi dengan perkembangan dan tingkat keparahan retinopati, neuropati,dan nefropati serta komplikasi makrovaskular [103]. Glukosa, fruktosa, danproduk dari jalur pentosa fosfat dapat berpartisipasi dalam glikasi nonenzimatik. AGEslebih lanjut dapat meningkatkan stres oksidatif dan kerusakan endotel. Administrasi eksogensuperoksida dismutase telah terbukti mengurangi hiperglikemia yang diinduksi permeabilitas endoteldan menyertai disfungsi vaskular. Selain itu, AGEs dapat membentuk hubungan silang dengan kolagen dalammatriks ekstraseluler, mengurangi kepatuhan arteri, dan mengubah ekspresi gen beberapamolekul intraseluler penting [104]. Kedua AGEs dan reseptor mereka telah diterjemahkan keorgan target komplikasi diabetes. Reseptor ini ditemukan pada banyak sel, termasuksel otot endotel dan halus. AGE-dimediasi faktor nuklir NF-kB aktivasi telahterbukti meningkatkan ET-1 ekspresi. Aktivasi NF-kB sekunder untuk glikasi nonenzimatikjuga telah dikaitkan dengan mengurangi NO, yang akan berdampak positif ekspresi ET penyebabkomplikasi diabetes [105].Faktor pertumbuhan endotel vaskular dan angiopoietinFaktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan angiopoietins dua keluarga pertumbuhanfaktor diyakini bertindak terutama pada sel-sel endotel vaskular. VEGF mitogenik untuksel endotel, bertindak lebih awal dan pada poin terbanyak dalam kaskade angiogenik [106, 107]. Meningkatkanbukti menunjukkan peran VEGF dalam patofisiologi penyakit kardiovaskular (CVD)[108]. Peningkatan VEGF plasma telah ditunjukkan pada pasien dengan hipertensi dan diabetes, dengantingkat berkorelasi dengan ukuran kerusakan endotel / disfungsi dan secara keseluruhan kardiovaskularrisiko pada pasien hipertensi. Selanjutnya, VEGF memiliki makna prognostik independenpasien dengan sindrom koroner akut. Berbeda dengan VEGF, para angiopoietins memiliki pengaruh yang kecilterhadap proliferasi endotel. Data yang lebih baru menunjukkan bahwa angiopoietins juga mungkinterlibat dalam integritas endotel regulasi dan peradangan [109-111]. Oleh karena itu, selektifpeningkatan VEGF plasma dan Ang-2, tetapi tidak Ang-1, dapat mendukung neovaskularisasi menyimpang dankelainan endotel. Namun, tidak ada data tentang angiopoietins plasma dan hubungandengan peradangan dan kerusakan endotel / disfungsi pada pasien dengan diabetes tipe 2, dengandan tanpa CVD (penyakit kardiovaskular).A. K. Chakraborty et al J. Chem. Pharm. Res., 2010, 2 (6) :7-25______________________________________________________________________________15Hexosamine jalurGlutamine: fruktosa-6-fosfat amidotransferase (GFAT), enzim katalisator sintesisdari glucosamines, adalah tingkat-membatasi enzim dari jalur ini. GFAT mengubah fruktosa-6-fosfat untuk glukosamin-6-fosfat dan akhirnya ke UDP (uridin difosfat) - N-asetilglukosamin [112, 113].Ini Glucosamine-6-fosfat, yang dihasilkan oleh jalur biosintesis hexosamine, menghambataktivitas dehidrogenase glukosa-6-fosfat (G6PD), tingkat membatasi enzim dalam pentosa yangshunt jalur. Karena aktivitas G6PD digabungkan untuk pengurangan NADP + menjadi NADPH, aktivasidengan jalur biosintesis hexosamine lebih lanjut akan menurunkan NADPH / NADP + rasio.Penurunan NADPH / NADP + rasio, hasil dari penghambatan G6PD atau stimulasi NADPHoksidase, dapat meningkatkan stres oksidatif oleh dua mekanisme:Dengan mengurangi regenerasi antioksidan seluler penting, yaitu glutation tereduksi(GSH) dari glutation teroksidasi (GSSG).Dengan menurunnya ketersediaan NADPH, sehingga mengurangi aktivitas katalase, enzimbertanggung jawab untuk mengubah H2O2, untuk H2O. Memang, glutathione pemulungan aktivitas danKonten NADPH berkurang pada jaringan endotel vaskular oleh kondisi glukosa yang tinggi [114].Pencegahan diabetesHubungan antara hiperglikemia dan komplikasi mikrovaskuler dengan makrovaskulersekarang jelas. Manajemen Diabetes berusaha untuk mencegah mikrovaskuler (retinopati misalnya,neuropati, dan nefropati) dan makrovaskuler (misalnya penyakit jantung, stroke) komplikasidiabetes mellitus. Mencapai dan mempertahankan konsentrasi glukosa normal sedekatmungkin dengan kontrol glikemik yang ketat sangat penting bagi keterlambatan dan / atau pencegahankomplikasi diabetes, serta untuk meningkatkan panjang dan kualitas hidup pasien diabetes[115, 116].Penurunan berat badan dengan diet kalori terbatas dan peningkatan aktivitas fisik merupakan baris pertamaterapi DM [117]. Ini akan membantu untuk mengontrol resistensi insulin dan mengurangi risiko metabolikfaktor. Ini pendekatan non-farmakologis dilaporkan menjadi afektif hanya 20% daripasien dengan diabetes tipe 2 [118]. Jika hidup perubahan gaya melibatkan diet dan olahraga tidakcukup untuk menjaga kadar glukosa darah dalam kisaran normal, obat antidiabetes oralmencoba berikutnya. Perubahan gaya hidup menunda kebutuhan untuk terapi kombinasi dan injeksi insulin, yangmenimbulkan risiko besar efek samping pada pasien ini [119, 120].Sejak dua studi terbaru yang penting skala besar penelitian, Diabetes Control andKomplikasi Trial (DCCT) studi dan Inggris Calon Diabetes Study (UKPDS), menunjukkanmeyakinkan bahwa kontrol glikemik yang baik dapat menunda atau mencegah komplikasi mikrovaskuler,retinopati, gagal ginjal, dan neuropati, tujuan terapi berikut untuk kontrol glikemikditetapkan oleh American Diabetes Association (ADA) telah diterima secara luas [121, 122]. Initermasuk target 7% untuk HbA, 80-120 mg / dl (4,4-6,6 mmol / l) untuk glukosa plasma puasa(FPG), dan 100-180 mg / dl (5,5-10 mmol / l) untuk glukosa postprandial [123-125].HbA1C adalah ukuran dari kontrol glukosa darah yang memberikan informasi tentang rata-rata glukosatingkat atas sebelumnya dua bulan [126, 127]. Proses konversi dari hemoglobin AA. K. Chakraborty et al J. Chem. Pharm. Res., 2010, 2 (6) :7-25______________________________________________________________________________16hemoglobin A1c tergantung pada konsentrasi glukosa darah. Ini memberikan jauh lebih baikindikasi kontrol glikemik dari darah atau glukosa urin tingkat [128]. Pengobatan yang efektifakan mencegah perkembangan komplikasi mikrovaskuler dan risiko penyakit kardiovaskular,yang merupakan penyebab utama kematian pada pasien diabetes [123, 129]. Korelasi yang kuat antaraobesitas dan risiko pengembangan diabetes, dan kontribusi lemak tubuh yang berlebihanintoleransi glukosa antara faktor-faktor yang menggarisbawahi pentingnya diet dan latihan dalampengobatan diabetes [130]. Pengaruh diet dan / atau olahraga pada peraturan darahglukosa pada pasien diabetes telah ditunjukkan dalam beberapa studi skala kecil dan besar. Turunkanstatus sosial ekonomi dan keterbatasan akses ke perawatan kesehatan merupakan salah satu faktor yang secara signifikanberkontribusi terhadap insiden yang lebih tinggi komplikasi diabetes.Hipotesis glukosa toksisitas menyatakan bahwa hiperglikemia merusak baik sekresi insulin dansensitivitas, menggeser berlebihan glukosa dari jalur glikolisis normal terhadap minorsorbitol, hexosamine dan jalur glikasi. Produk akhir akumulasi jalur inimenyebabkan stres oksidatif dan peradangan pada sel dan dinding pembuluh darah, sehingga pankreas β-disfungsi sel dan aterosklerosis sistemik.Baru-baru ini, lagi tindak lanjut dari kontrol Diabetes dan pengadilan komplikasi (DCCT) dan Inggrisstudi prospektif diabetes (UKPDS) peserta menemukan bahwa, meskipun hilangnya perbedaanKadar HbA1c setelah sidang, infark miokard berkurang sebesar 15% di antara pasien obesdiberikan sulfonilurea dan insulin dan sebesar 33% di antara pasien obesitas diberikan metformin, semua penyebabkematian juga berkurang dalam kelompok ini [131].Demikian pula, Aksi baru untuk Kontrol Risiko Kardiovaskular di Diabetes (ACCORD) percobaan, yangmencapai HbA1c rata-rata 6,4% pada kelompok pengobatan dibandingkan 7,5% pada kelompok kontrol, ditemukanpenurunan 24% dalam bahaya infark miokard nonfatal, meskipun bahwa sidang ini dihentikanprematur karena peningkatan semua penyebab dan mortalitas kardiovaskular secara keseluruhan dalam intensifkelompok kontrol glikemik [132].Studi penelitian telah menunjukkan bahwa kontrol glukosa darah, tekanan darah, dan kadar lemak darahmembantu mencegah komplikasi pada orang dengan diabetes tipe 2 tipe 1 atau.Manajemen hipertensiManajemen Tekanan darah merupakan elemen kunci dalam pengelolaan pada kebanyakan pasien dengan diabetes,terutama mereka yang berusia lanjut. Saat ini, asosiasi Diabetes Amerika (ADA)merekomendasikan tekanan darah <130/80 mmHg untuk meminimalkan kardiovaskular, ginjal, dan lainnyakomplikasi [133]. Sebuah penelitian terbaru, Hipertensi di Trial Sangat Lansia, menunjukkan bahwakontrol tekanan darah <150/80 mmHg pada pasien> 80 tahun (diobati dengan diuretikindapamide, atau angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor perindopril) menyebabkanpengurangan risiko stroke fatal atau nonfatal sebesar 30%, penurunan 39% angka kematian daristroke (95% CI 1-62, P = 0,05) penurunan 21% dalam tingkat kematian dari setiap penyebab, 23%penurunan tingkat kematian akibat kardiovaskuler, dan penurunan 64% dalam tingkat jantungkegagalan. Meskipun tidak didefinisikan sebagai populasi diabetes, 11,8% dari kelompok studi telahpenyakit kardiovaskular.A. K. Chakraborty et al J. Chem. Pharm. Res., 2010, 2 (6) :7-25______________________________________________________________________________17Manajemen LipidPengobatan gangguan kolesterol dengan HMG CoA reductase inhibitors, atau "statin," mengurangirisiko kejadian koroner pertama besar dengan ~ 25%. ADA merekomendasikan pengobatan kolesterol totaluntuk <200 mg / dl, trigliserida <150 mg / dl, kolesterol HDL> 40 mg / dl untuk pria dan> 50mg / dl untuk wanita, dan kolesterol LDL <100 mg / dl untuk mengurangi risiko kejadian kardiovaskularpada penderita diabetes [134]. Bukti juga menunjukkan bahwa atorvastatin dan simvastatin mengurangirisiko pada pasien diabetes tipe 2 terlepas dari tingkat DL awal awal mereka. Tingkat LDL target<70 mg / dl dapat dipertimbangkan untuk individu yang berisiko tinggi [135, 136].Pencegahan komplikasi diabetesKontrol glikemik telah lama menjadi andalan untuk mencegah perkembangan komplikasi ini;Namun, kontrol tersebut tidak mudah dicapai. Pendekatan ajuvan alternatif untuk mengobati danmencegah kerusakan jaringan sedang dilakukan dengan menargetkan patogenesis molekulkomplikasi diabetes. Ada mekanisme patogen spesifik komplikasi yangterapi klinis telah dikembangkan, termasuk jalur poliol, glikasi end canggihproduk, protein kinase c, faktor pertumbuhan epitel pembuluh darah, dan jalur superoksida [137].Reduktase inhibitor aldosaTelah dihipotesiskan [138] bahwa akumulasi berlebihan sorbitol terkait dengan tertentukomplikasi jangka panjang. Dengan demikian, ALR telah lama diakui sebagai sasaran penting untukmencegah timbulnya atau perkembangan komplikasi ini. Meskipun mekanisme yang tepat adalahdiketahui, AR tampaknya kemungkinan hubungan antara peningkatan aktivitas jalur poliol danpengembangan beberapa komplikasi diabetes karena itu, dalam beberapa tahun terakhir, preventif atau terapeutikpendekatan untuk komplikasi diabetes didasarkan pada teori jalur poliol telah difokuskan padapengembangan inhibitor AR ampuh [138].Pada tahun 1980-an, sorbinil menjadi ARI pertama yang menjalani uji klinis setelah berjanji praklinishasil. Hasil dari beberapa penelitian tentang neuropati, retinopati dan nefropati yang dicampur,tetapi sebagian besar menyarankan adanya efek yang signifikan [139-141]. Reaksi hipersensitivitas,terjadi pada dosis meningkat, lanjut membatasi efektivitas agen. Setelah klinisevaluasi ARIS seperti tolrestat atau lidorestat dihentikan karena toksisitas sebelum merekakhasiat bisa definitif dievaluasi. Lain seperti ponalrestat dan zopolrestat yangefektif walaupun memiliki profil efek samping yang lebih menguntungkan. Zenarestat ditingkatkan sarafkecepatan konduksi saraf dan morfologi dalam ketat, selama setahun acak, placebocontrolledpengadilan. Namun, lanjut Tahap 3 penelitian akhirnya terhenti karena signifikanpeningkatan kreatinin pada peserta studi. Epalrestat adalah yang pertama berhasil ARI menjadidikembangkan dan telah disetujui untuk digunakan di Jepang pada tahun 1992 untuk pengobatan diabetes periferneuropati.Dua ARIS baru, fidarestat dan ranirestat, telah baru-baru ini telah dievaluasi dalam keselamatan danStudi keberhasilan dalam acak, tersamar ganda, plasebo-terkontrol di AS dan Jepang diyang 279 penderita diabetes dipelajari. Pada tahun 2004, Tahap 2 uji coba dihentikan meskipun hasil positifkarena restrukturisasi perusahaan sponsor sidang. Apakah evaluasi fidarestat akankembali tidak jelas. Ranirestat efektif menembus saraf perifer dan telah menunjukkanmendorong efek pada neuropati perifer pada kedua 5 mg dan 20 mg dosis dalam 12 minggu,double-buta, plasebo-terkontrol.A. K. Chakraborty et al J. Chem. Pharm. Res., 2010, 2 (6) :7-25______________________________________________________________________________18Inhibitor AGEPsPembentukan AGEPs merupakan konsekuensi dari karbohidrat, lemak dan protein metabolisme diubah dalampenderita diabetes. Tubuh memiliki mekanisme untuk melindungi terhadap glycation dan AGEs seperti hatienzim, α-ketogluteraldehyde dehidrogenase mampu menonaktifkan 3-DG dan mencegah AGEformasi [142]. Berbagai amina plasma dapat bereaksi dengan gula dan gugus karbonil Amadoriuntuk mengurangi AGEs. Antioksidan dapat melindungi terhadap radikal bebas glikasi yang diturunkan sedangkanprotein transportasi, misalnya, caeruloplasmin dapat mengikat logam transisi seperti ion tembaga,mencegah mereka dari berpartisipasi dalam glycation autoxidative atau reaksi glycoxidation.Aminoguanidin, pertama terapi AGEP ditargetkan, merupakan turunan hidrazin yang mencegah AGEPformasi dengan memblokir kelompok karbonil pada produk Amadori meskipun sekarang dikenal untuk bereaksidengan gugus karbonil dari gula pereduksi atau 3-DG. Senyawa ini termasuk Nphenacylthiazoliumbromida (PTB) dan alagebrium klorida (ALT-711) yang dapat membelah AGEcross-Link dengan mekanisme yang masih belum jelas. PTB telah digunakan untuk membelah AGE lintas Linkantara albumin dan kolagen in vitro. Poliamina, spermine dan spermidine memiliki kuatefek antiglycation [143].Antioksidan melindungi terhadap glikasi yang diturunkan radikal bebas dan mungkin memiliki potensi terapi[144]. Vitamin E (800 mg per hari) telah terbukti mengurangi kadar hemoglobin terglikosilasi danakumulasi AGEs di dinding arteri pasien diabetes [145, 146].Dalam studi tambahan, AGEPs telah dievaluasi pada diabetes, hipertensi, dan lipidmodulasi. Epalrestat telah terbukti mengurangi AGEPs serum pada penderita diabetes setelah 2-3 bulangunakan [147]. AGEP modulasi oleh metformin dibandingkan dengan insulin, sulfonyureas (ureaderivatif), atau insulin ditambah sulfonyureas dalam penderita diabetes tipe 2 dengan kontrol glikemik yang sama dan tidak adagangguan ginjal [148].Pengobatan simvastatin dan kepatuhan terhadap diet American Heart Association selama 4 bulan jugatelah terbukti menurunkan RAGE seluler di plak karotid dari penderita diabetes tipe 2 independenkontrol glikemik dibandingkan modifikasi diet saja. Tak satu pun dari studi ini secara khusus dievaluasiindeks mikrovaskuler dan uji klinis lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi potensi manfaat hasil.Inhibitor PKCPKC412, sementara tidak eksklusif inhibitor PKC, adalah yang pertama agen penghambat PKC untuk menjalanievaluasi klinis dalam, tersamar ganda, plasebo-terkontrol secara acak [149]. Sementaraefektif dalam mengobati edema makula diabetes, penelitian lebih lanjut dari PCK412 ditinggalkan karenahepatotoksisitas. Ruboxistaurin adalah inhibitor PKC-β selektif yang telah terbukti untuk meningkatkanparameter sirkulasi retina dan menurunkan diabetes makula edema kebocoran retina tanpaefek samping yang signifikan. Ruboxustaurin saat ini sedang menunggu persetujuan FDA untuk pengobatanedema makula diabetes.
(Penerjemah: Elizabeth Charissa)
Tidak ada komentar:
Posting Komentar